Дениз Фаустман, доктор медицинских наук, известна во многих кругах как одна из самых спорных фигур в исследованиях лечения диабета 1 типа (СД1). Благодаря своей работе она собрала миллионы долларов и принесла новые надежды, но исследовательское сообщество от нее не обращает внимания. Тем не менее, она продвигается вперед со своим новаторским подходом к лечению, основанным на вакцинах, никогда не позволяя скептикам сдерживать ее.
Это ее история.
Мотивирован в детстве
Д-р Фаустман родился в Ройал-Оук, штат Мичиган, в настоящее время руководит лабораторией иммунобиологии в Массачусетской больнице общего профиля (MGH) и Гарвардской медицинской школой в Бостоне.
В детстве Фаустман вспоминает, как ей не нравился общий тон и подход педиатра.
«Он был очень суров и мало разговаривал», - говорит Фаустман. «Я думал, что смогу работать лучше, чем этот парень».
И поэтому она намеревалась стать врачом, проводя много исследований в средней школе и колледже. В течение десяти лет после колледжа Фаустман получила степень доктора медицины, доктора философии и докторскую степень, всегда подпитываемая страстью к исследованиям.
Несколько лет она работала практическим врачом в диабетической клинике, но сказала DiabetesMine, что ее работа была заполнена сообщением пациентам плохих новостей, за которыми следовали лекции «Дебби Даунер» о сахаре в крови, холестерине, осложнениях и т. Д. В конце концов, она вернулась к исследованиям.
«Мне нравилось задавать вопросы, поэтому я подумал, что, возможно, академия - это хороший способ», - объясняет Фаустман, который начал работать в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе вместе с легендарным доктором Полом Эстоном Лейси, известным за создание островковых клеток. трансплантация как потенциальное лечение диабета.
Лейси также был одним из первых исследователей диабета, который идентифицировал и изолировал секретирующие инсулин клетки из поджелудочной железы крыс.
Ранняя трансплантация
«Моя работа с Лейси была сосредоточена на том, чтобы сделать островковую клетку« невидимой », продвигая работу к людям, чтобы нам не нужно было давать пациентам иммунодепрессанты после трансплантации», - объясняет Фаустман.
К тому времени, когда Фаустман покидал Вашингтонский университет, они провели первую трансплантацию островковых клеток в 1989 году в надежде, что лекарство от СД1 не за горами. Это исследование также внесло значительный вклад в создание организации JDRF, специализирующейся на T1D.
«Это было единственное место в мире, где была изолирована островковая клетка», - говорит Фаустман. «MGH и Гарвард наняли меня - они поместили меня в лабораторию, чтобы начать изоляцию и трансплантацию островковых клеток».
Ранняя работа Фаустмана по трансплантации островковых клеток была сосредоточена на размещении островков у пациентов с СД1, которым также выполнялась трансплантация почек.
«Мы подумали, что если они уже принимали противные препараты - иммунодепрессанты - для трансплантации почки, это была хорошая возможность для трансплантации островковых клеток».
В течение нескольких недель или пары месяцев Фаустман и ее команда в Гарварде обнаружили, что островковые клетки были мертвыми, в то время как почка все еще работала нормально.
«Мы, вероятно, сделали от 8 до 12 трансплантаций, прежде чем получили кристально чистый плохой ответ», - вспоминает Фаустман.
Сегодня, учитывая то, что мы знаем о продолжающейся атаке иммунной системы на клетки поджелудочной железы, этот результат неудивителен. Однако в то время - в конце 80-х и начале 90-х годов - исследователи диабета исходили из предположения, что иммунная система атакует только один раз, во время постановки диагноза.
Взлом сообщества
«Увидев так много неудачных трансплантаций, я сказал:« Эй, подожди минутку. Ясно, что здесь все еще возникает аутоиммунная проблема », - вспоминает Фаустман. «Это был мой первый опыт борьбы с сообществом. Они просто предположили, что аутоиммунитет исчез, но некоторые из нас подняли руки и указали, что аутоиммунитет по-прежнему является большой проблемой, и мы не очень популярны ».
Конечно, в течение следующего десятилетия идея о том, что аутоиммунитет сохраняется у людей с СД1, получила широкое распространение.
«Когда мы начали говорить, что островковые клетки не являются лекарством от диабета, именно тогда мне следовало усвоить принцип« молчи », если ты собираешься пойти против того, на что идут деньги».
Фаустман начала свой нетрадиционный подход, сосредоточив внимание на генерической вакцине Bacillus Calmette Guerin (BCG) из-за известной индукции фактора некроза опухоли (TNF) и Т-регуляторных клеток, которые обладают способностью убивать плохие Т-клетки, вызывающие СД1.
Ее первые результаты на лабораторных мышах вызвали большой интерес, но, поскольку другие исследователи не смогли воспроизвести ее результаты, в научном сообществе начал распространяться скептицизм. JDRF, крупный спонсор исследований в области лечения, отказался поддержать ее.
Тем не менее, она начала первые иммунные интервенционные клинические испытания на людях с длительным диабетом, а не только на людях с впервые возникшим диабетом.
В 2018 году JDRF и Американская диабетическая ассоциация (ADA) опубликовали беспрецедентный шаг, в котором предупредили сообщество, чтобы они не слишком воодушевлялись ее исследованием. Они отметили, что ее исследования были очень маленькими по размеру выборки, и «результаты вызывают наводящие на размышления вопросы, но не дают окончательных ответов», которые необходимы, прежде чем ее работу можно будет широко рекламировать как успешную.
Прорыв или нет?
Но Фаустман говорит, что если вы посмотрите на многие открытия, которые она и ее коллеги сделали за эти годы, они часто опровергались в то время, а затем принимались 10 лет спустя, когда другие исследователи догнали их.
Она приводит список примеров ранних научных догм, оспариваемых Фаустманом и ее коллегами, которые позже оказались правдой:
- Идентификация иммунной системы все еще атакует вырабатывающие инсулин бета-клетки еще долгое время после первоначального диагноза.
- Выявление T1D в значительной степени является результатом изменений в «неправильно образованных» CD8-клетках, в дополнение к общепринятой роли CD4-клеток.
- Подтверждение того, что гормон TNF может убивать «плохие» клетки CD8 и индуцировать полезные регуляторные Т-клетки.
- Выявление большинства людей с СД1 продолжает секретировать различные количества инсулина и С-пептидов в течение десятилетий после первоначального диагноза.
- Идентифицирующие островковые клетки имеют маркеры HLA класса 1, которые отслеживают плохое развитие Т-клеток и обнаружение «нижележащего внутриклеточного дефекта в TNF-чувствительном пути».
- Показан BCG-индуцированный TNF, который обращает вспять конечную стадию T1D у мышей
«Мы всегда старались делать новаторские вещи», - говорит Фаустман, который продолжает идти вперед, несмотря на отсутствие более широкой поддержки со стороны исследовательского сообщества T1D.
«Почти каждый крупный прорыв в истории медицины начинался с противоречия. Меня не волнует, что говорят люди, если это честно », - добавляет Фаустман. «Как сказал Дэниел Мойнихан:« Каждый имеет право на собственное мнение, но не на свои собственные факты »».
Защитник диабета и писатель Джеймс Хирш резюмировал полемику Фаустмана следующим образом: «В уравновешенном научном мире она мыслит нетрадиционно, она проводит эксперименты, которые никто другой не делает, и она посвятила свою жизнь делу. Еще она взъерошивает перья, потому что продвигает свою работу и привлекает внимание общественности. В науке не восхищаются яркостью, и некоторые нападения на нее были личными и несправедливыми. Но ее большая проблема и причина, по которой JDRF отклоняла ее запросы на протяжении многих лет, сосредоточена вокруг воспроизводимости ее исследований и общей надежности ее работы ».
Финансирование ее работы: неожиданные отношения
После того, как миллиардер Ли Якокка потерял свою жену Мэри Макклири из-за осложнений, связанных с диабетом 1 типа, он решил вложить часть своего состояния в поиск лекарства от этой болезни и основал Фонд семьи Якокка.
Известный в основном благодаря разработке Ford Mustang, Якокка был успешным автомобильным руководителем в Ford Motors, а также получил признание за возрождение Chrysler Corporation в 80-х годах.
«Однажды я в своем офисе, и появляется этот парень, - вспоминает Фаустман. Это был Джордж Кэхилл, известный исследователь диабета, старший руководитель Диабетического центра Джослин в Бостоне и бывший президент Медицинского института Говарда Хьюза.
«Он сказал:« Мне очень интересна ваша работа, и мне нравится, что вы интересуетесь иммунологией человека », - вспоминает Фаустман. «Он сказал, что был выбран [Якоккой], чтобы найти молодых людей, занимающихся новаторскими вещами».
Результатом стала программа малых грантов, направленная на диабетические лимфоциты - и с тех пор Фонд семьи Якокка вносит финансовый вклад в ее исследования, включая единовременную выплату в размере 10 миллионов долларов на ее клинические испытания фазы I.
Вместе с этим и другими частными донорами лаборатория Faustman Lab за эти годы собрала более 22 миллионов долларов и продолжает активно собирать средства.
Начало работы с вакциной БЦЖ
Вакцина БЦЖ, которая является предметом исследования диабета Фаустмана, существует уже более 100 лет и известна прежде всего своей способностью защищать людей от туберкулеза.
Первоначально использование БЦЖ для лечения СД1 было сделано в надежде, что это остановит иммунную систему от разрушения ценных бета-клеток, продуцирующих инсулин.
Но еще в начале 2000-х Фаустман решила использовать БЦЖ для повышения уровня гормона, известного как TNF. Хорошо известно, что люди с аутоиммунным заболеванием испытывают дефицит TNF. Увеличивая TNF, Фаустман стремился устранить Т-клетки, убивающие бета-клетки, и увеличить количество Т-регуляторных клеток, которые затем помогли бы поджелудочной железе производить новые бета-клетки.
Сначала Фаустман пытался найти производителя фармацевтических препаратов, чтобы обсудить производство нового источника TNF, но они обнаружили, что это слишком дорого, длится всего несколько минут после введения в организм человека и потенциально смертельно опасно, если вы получите слишком много.
«С другой стороны, вакцина БЦЖ - это простое лекарство, используемое для вакцин во всем мире, так почему мы пытаемся воссоздать это?» - спрашивает Фаустман.
Фаза I испытания Фаустмана
В испытаниях на мышах вакцина БЦЖ оказалась эффективной у мышей с клиническим диабетом, находящимся на грани смерти, поэтому Фаустман отошла от нормы в исследованиях диабета и выбрала людей с хроническим диабетом для участия в ее испытании фазы I, которое началось в 2007 году.
«В то время мы были обеспокоены тем, что у нас не будет бюджета для набора новых пациентов с дебютом», - говорит Фаустман.
В конце концов они смогли использовать вакцину БЦЖ для лечения СД1 у 9 участников, все из которых жили с этим заболеванием от 15 до 20 лет. Первые результаты были неутешительными.
На 22 неделе не было изменений ни в результатах A1C, ни в продукции инсулина. Фаустман обнаружил небольшие изменения в биомаркерах, таких как Т-регуляторные и С-пептидные клетки. Тем не менее, по ее словам, эти результаты не будут восприниматься как большая победа для тех, кто живет с повседневным бременем СД1.
Примерно в то же время было опубликовано исследование с использованием вакцины БЦЖ у пациентов с впервые возникшим рассеянным склерозом, и оно было впечатляющим.
«Эти данные показали, что БЦЖ предотвращает рецидивы, показывая на МРТ, что поражения [в головном мозге] не прогрессируют, а некоторые даже обращаются вспять», - вспоминает Фаустман. «И эти результаты были получены через два и три года после начала лечения БЦЖ. БЦЖ останавливает болезнь и способствует восстановлению мозга ».
Это исследование побудило Фаустман вновь открыть собственное исследование BCG, которое было закрыто после завершения запланированного 22-недельного исследования.
«Мы посмотрели на наши данные и подумали:« Почему мы можем подумать, что увидим клинически значимые данные через 22 недели? »Мы поняли, что нам нужно возобновить это исследование и посмотреть на более долгосрочные результаты».
Конечно, когда они вернули всех участников через три-четыре года после вакцинации БЦЖ, они обнаружили заметные изменения.
«Мы начали с изучения их A1C, - объясняет Фаустман, - и это было нелегкое открытие».
Через три года после приема БЦЖ у каждого участника наблюдалось снижение A1C от 10 до 18 процентов, а их потребность в инсулине снизилась как минимум на треть.
По ее словам, многие люди сомневались в ее выборе и включить в исследование долгосрочных пациентов вместо вновь диагностированных. Ее ответ: «Существует мнение, что если вы заболели этой болезнью и болели ею в течение многих лет, уже слишком поздно. Но разве не этого хочет публика: лечение для людей, страдающих диабетом в течение многих лет? »
Другим объектом критики была выборка всего из девяти пациентов. «Когда вы видите небольшое исследование с огромной статистической значимостью, это означает, что все отреагировали на лечение», - говорит она.
Кроме того, Фаустман и ее команда ждали год, чтобы опубликовать результаты своего исследования фазы I, а затем провели более подробное пятилетнее наблюдение, опубликованное в 2018 году. Она говорит, что они «сопротивлялись публикации результатов, пока мы не смогли лучше понять, что привело к стабильные и долгосрочные коррекции уровня сахара в крови и снижение потребности в инсулине на треть ».
Изучение собственных результатов
«Мы внимательно изучили, что делает поджелудочная железа, вводя глюкагон и забирая кровь. Был только небольшой всплеск секреции инсулина. Эта небольшая сумма никак не может объяснить падение A1C с 8,5 до 7,0 процентов », - поясняет Фаустман.
"Это было изменение инсулинорезистентности?" вспоминает Фаустман об их следующей умозрительной догадке.
Тестирование было дорогостоящим, они отправляли сыворотки пациентов в Metabolon, уникальную лабораторию, которая анализирует биохимию, генетику и многое другое.
Результаты: отсутствие значительных изменений инсулинорезистентности при оценке метаболитов, соответствующих этому метаболическому изменению.
Однако они обнаружили резкое увеличение «пуринового метаболизма». Пурины - это мочевая кислота, которая накапливается в крови, но почему БЦЖ влияет на это?
«Когда мы углубились в понимание этого, мы остро осознали, что на начальном этапе [люди с диабетом] имели метаболический эффект, который ранее не описывался», - объясняет Фаустман. «Люди с диабетом 1 типа используют для получения энергии больше окислительного фосфорилирования, чем гликолиза».
Окислительное фосфорилирование не использует сахар в качестве топлива по сравнению с гликолизом, при котором используются тонны.
«Это дефект лейкоцитов», - объясняет Фаустман. «Мы изучили лимфоидную систему у участников до того, как они начали БЦЖ, и они не использовали много сахара для получения энергии. Затем мы позаботились о БЦЖ, и теперь глюкоза стала их основным источником энергии. Лечение БЦЖ изменило лимфоидный обмен, чтобы стать регулятором уровня сахара в крови ».
Вспоминая о том, что БЦЖ на самом деле является живым, но ослабленным штаммом туберкулеза, известно, что при развитии туберкулеза она точно так же переключает энергетический обмен.
«Наш лучший результат был необычным», - говорит Фаустман об участниках. «Его A1C составляет 5,5 процента, иногда он может полностью отказаться от инсулина на несколько месяцев. Затем он может увидеть, что уровень сахара в его крови снова начнет повышаться, и он вернется к небольшому количеству инсулина ».
Фаустман добавляет, что, как ни странно, когда уровень сахара в его крови действительно начинает расти, он не производит кетонов.
«Мы отслеживаем кетоны у всех наших участников. Мы думаем, что причина, по которой он не заболевает кетоацидозом, заключается в том, что путь, ведущий к окислительному фосфорилированию, начинается сразу после выработки кетонов ».
Если БЦЖ предотвращает процесс окислительного фосфорилирования как основного источника энергии, кетонов также не возникает.
«Мы осознали на системном уровне, что можем изменить метаболизм сахара. Участники также испытывают меньшее снижение уровня сахара в крови, потому что их дозы инсулина сильно снизились ».
Фаустман добавляет, что, хотя они знают, что БЦЖ может снизить уровень A1C человека на 10–18 процентов, они не пробовали лечить более крайние случаи с уровнем A1C выше 10 процентов.
«Это такая индивидуальная болезнь. Могут ли результаты этого лечения означать, что некоторые люди в конечном итоге просто принимают базальный инсулин, в то время как другие могут просто принимать инсулин во время еды? Мы еще не знаем », - говорит она.
Фаза II: исследования Фаустмана сегодня
Сегодня Фаустман и ее команда продолжают наблюдать за пациентами, которые участвовали в нескольких исследованиях БЦЖ в лаборатории, в том числе за 150 пациентами в двойном слепом клиническом исследовании фазы II, которое началось в 2015 году. Предполагаемая дата завершения этого исследования - Сайт ClinicTrials.gov - июль 2023 года, на удивление долгий срок.
«Мы создаем большой и хорошо контролируемый набор данных», - объясняет Фаустман. «Ожидая одобрения FDA, мы надеемся, что в этом году начнется многоучрежденческое педиатрическое исследование».
На сегодняшний день, по ее словам, более 236 пациентов приняли участие в клинических испытаниях БЦЖ, которые были завершены или включены в исследование, и 143 пациента получили лечение БЦЖ.
Скептики полагают, что Фаустман может затягивать с завершением испытаний следующего раунда. А учитывая совместное заявление JDRF и ADA, призывающее к осторожности при интерпретации результатов ее фазы I, некоторые полагают, что выступление и поддержка Фаустмана может создать конфликт интересов для других экспертов в сообществе, исследования которых финансируются и поддерживаются JDRF.
Но кто знает? Этот отпор может в конечном итоге помочь ей получить больше поддержки со стороны исследовательского сообщества, в отличие от того, что произошло с революционной работой доктора Бернарда Фишера, которая бросила вызов нормам в лечении рака груди.
Растущая популярность BCG в других исследованиях
Между тем, использование вакцины БЦЖ для лечения других заболеваний становится все более популярным.
«Одна из самых больших проблем заключалась не только в том, что нам нужно было много узнать о диабете 1 типа, но и в том, что нам нужно было многое узнать о БЦЖ», - объясняет Фаустман.
«Как часть глобальной коалиции исследователей BCG, мы коренным образом изменили наше понимание того, как BCG взаимодействует с иммунной системой, сколько времени нужно, чтобы работать, и как долго это продолжается», - говорит она.
«Мне не реже одного раза в месяц звонят люди, которые работают с фибромиалгией, аллергией, аутоиммунитетом, болезнью Альцгеймера и другими заболеваниями, при которых может помочь БЦЖ. Есть глобальный интерес, особенно в Европе и Австралии. Есть даже несколько очень интересных наборов данных, показывающих, что правильный штамм БЦЖ в нужное время и в нужной последовательности может отсрочить начало и, возможно, предотвратить диабет 1 типа ».
Также существует 22 глобальных испытания, в которых БЦЖ используется для предотвращения или уменьшения воздействия COVID-19. Фаустман подробно описывает исследования БЦЖ и COVID-19 в своей собственной работе, отмечая, что многочисленные исследования показали, что меньше случаев COVID в регионах, где вакцина БЦЖ применяется повсеместно. Доктор Фаустман является соруководителем многоцентрового исследования BCG / COVID-19.
Конечно, по мере того, как популярность BCG растет, а данные продолжают расти, Фаустман нашел новых и интересных союзников, таких как медицинские страховые компании и крупных работодателей, которые понимают ценность недорогого вмешательства с ограниченным дозированием.
«Сейчас я намного популярнее. У меня много новых друзей! » - отмечает она с весельем, учитывая то, как она увлекалась за эти годы.
«Крупные фармацевтические компании тоже проявляли интерес к BCG, но не очень», - говорит Фаустман. «Они знают, что мы определили новый путь, и начинают думать о новых способах борьбы с ним. Будет интересно посмотреть, что они придумают ».
Что касается ее участников процесса, то они никогда не пропускают прием.
«У меня есть участники, которые арендуют автофургон в Монтане и едут в Бостон, чтобы не беспокоиться о том, что COVID-19 помешает им записаться на прием», - с благодарностью говорит Фаустман. «Все наши участники очень хорошо осведомлены о своей болезни и благодарны за участие. Это большая честь для нашего медперсонала ».
Интерес со стороны других людей с СД1 также продолжает расти.
У Фаустмана длинный список пациентов, которые хотели бы записаться на следующее исследование - если бы это было так просто.
«Все должны зарегистрироваться. Вы будете получать информационный бюллетень один раз в год с обновлениями и уведомлениями о предстоящих пробных версиях.Но наши испытания очень узкие и содержат конкретные детали о том, как долго вы живете с типом 1, и другие факторы, которые означают, что не каждый может участвовать », - объясняет она.
Люди с СД1 могут написать по электронной почте [email protected], чтобы зарегистрироваться и быть в курсе последних работ Фаустмана.
Что касается критики, то Фаустман намерен и дальше игнорировать их.
«Открытие - всегда разрушительный процесс», - говорит Фаустман. «Я здесь не для того, чтобы подтверждать то, что люди хотят видеть».
