Когда появится лекарство от спинальной мышечной атрофии? Обновление исследования

Спинальная мышечная атрофия (СМА) - это редкое генетическое заболевание, которое ухудшает способность человека контролировать свои мышечные движения. Большинство типов СМА диагностируется у младенцев, но иногда заболевание начинается во взрослом возрасте.

В настоящее время не существует лекарства от СМА, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) недавно одобрило несколько новых методов лечения СМА как 1, так и 2 типа, включая инновационные генные методы лечения, и на горизонте появятся еще многие потенциальные методы лечения.

Типы SMA

Мутации в гене SMN1 вызывают СМА. Количество копий другого гена, известного как SMN2, влияет на тяжесть заболевания. SMN1 и SMN2 содержат инструкции по созданию белка, называемого двигательным нейроном выживания (SMN).

SMN необходим для поддержания двигательных нейронов, клеток, которые передают сигналы от головного и спинного мозга, заставляя мышцы сокращаться и позволяя телу двигаться.

Симптомы СМА включают:

• слабые руки и ноги
• невозможность стоять или сидеть без поддержки
• проблемы с дыханием

В зависимости от количества копий SMN2, имеющихся у человека, существует несколько различных типов SMA.

Тип 1 SMA

Люди с СМА типа 1 обычно имеют только два гена SMN2.

СМА 1-го типа является наиболее распространенной и наиболее тяжелой формой СМА. Симптомы СМА типа 1, также известной как болезнь Верднига-Гофмана, обычно проявляются в первые 6 месяцев после рождения.

Средняя продолжительность жизни детей с этим типом СМА раньше составляла около 2 лет. Однако перспективы улучшаются благодаря новым методам лечения. Теперь дети, у которых диагностирован этот тип СМА, могут прожить несколько лет.

Тип 2 SMA

Люди с типом 2 или промежуточным СМА обычно имеют три или более гена SMN2. Симптомы СМА 2 типа обычно начинаются в возрасте от 7 до 18 месяцев.

Менее распространенные типы

СМА типа 3, также называемая СМА с поздним началом, или болезнь Кугельберга-Веландера, является менее тяжелой формой СМА. Симптомы обычно появляются после 18 месяцев.

Симптомы типа 4 или СМА у взрослых обычно начинаются в раннем взрослом возрасте, чаще всего после 35 лет.

Существуют также другие, менее распространенные формы СМА, вызванные мутациями в других генах.

Исследования и клинические испытания

Исследования новых методов лечения СМА продолжаются.

Многие исследователи полагают, что для достижения наибольшего эффекта потребуется комбинация методов лечения.

В настоящее время исследуются различные механизмы. К ним относятся:

Исправление гена SMN1

Фармацевтическая компания Новартис производит онасемноген абепарвовец-ксиои (Золгенсма), внутривенное лекарство, предназначенное для лечения СМА у детей в возрасте до 2 лет.

Компания изучает аналогичный препарат, который будет вводиться интратекально (вводиться в жидкость, окружающую спинной мозг). Этот метод доставки может сделать этот вариант лечения доступным для пожилых пациентов с СМА.

Исследователи также изучают возможность использования новой технологии редактирования ДНК под названием CRISPR / Cpf1 для преобразования гена SMN2 в ген, подобный SMN1. Это исследование находится на начальной стадии, но потенциально может привести к излечению, если окажется эффективным для лечения людей.

Модификация генов SMN2

Novartis также работает над лекарством под названием бранаплам (LMI070), целью которого является увеличение количества функционального белка SMN, производимого геном SMN2. В настоящее время агент изучается в рамках небольших испытаний фазы I и фазы II на младенцах с СМА 1 типа.

Shift Pharmaceuticals разрабатывает лекарство под названием E1v1.11, которое направлено на лечение всех типов СМА с использованием собственного генома человека для увеличения производства белка SMN.

E1v1.11 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), который в настоящее время проходит испытания на животных.

Ориентация на мышечную функцию

Cytokinetics и Astellas Pharma разрабатывают релдесемтив, быстрый активатор тропонина скелетных мышц (FSTA), который, как считается, увеличивает способность скелетных мышц сокращаться.

Агент уже показал многообещающие результаты для пациентов с СМА 2, 3 и 4 типа в клинических испытаниях фазы II.

Апитегромаб, разработанный Шолар Рок, усиливает рост мышц, подавляя активацию ингибитора роста мышц, известного как миостатин.

Этот препарат направлен на улучшение двигательной функции у людей со СМА. Испытание фазы II для подтверждения концепции продолжается у людей с типами 2 и 3 СМА. Промежуточный анализ исследования уже показал потенциальные преимущества, и ожидается, что в этом году будет выпущено больше данных.

Компания Biogen, производитель нусинерсена (Spinraza), также разрабатывает BIIB110 (ловушка лиганда ActRIIA / B). Этот агент подавляет миостатин и связанные с ним факторы, известные как активины. В настоящее время он находится в стадии разработки.

Важно отметить, что нацеливание на мышцы не устраняет основную генетическую проблему, вызывающую СМА. Следовательно, препараты, улучшающие функцию мышц, с большей вероятностью будут использоваться в сочетании с другими методами лечения, которые действуют на гены SMN.

Защита двигательных нейронов

Моторные нейроны - это нервные клетки, состояние которых ухудшается у людей с СМА. Исследователи ищут новые методы лечения, которые предотвращают дисфункцию мотонейронов.

Эти виды терапии, в случае успеха, скорее всего, будут использоваться в сочетании с другими лекарствами, которые решают основную генетическую проблему СМА.

Текущие варианты лечения

Три препарата были одобрены для лечения СМА.

Нусинерсен (Спинраза)

Спинраза была одобрена FDA в 2016 году для лечения всех форм СМА у детей и взрослых.

Это антисмысловой олигонуклеотид, который работает за счет увеличения производства полноразмерного белка SMN и вводится интратекально (вводится в жидкость, окружающую спинной мозг) в качестве одноразового лечения.

Было показано, что спинраза эффективна примерно у 40% пациентов с СМА 1 типа, которые получали ее.

Онасемноген abeparovec-xioi (Золгенсма)

Золгенсма, одобренный в 2019 году, - это генная терапия, одобренная для лечения только детей в возрасте до 2 лет со СМА. С помощью этого агента вирусный вектор доставляет функциональный ген SMN человека к мотонейронам.

Рисдиплам (Эврисди)

Evrysdi был одобрен FDA в 2020 году для лечения СМА у пациентов в возрасте 2 месяцев и старше. Это низкомолекулярный модификатор сплайсинга SMN2, который вводят перорально.

Другие методы лечения

Несколько других методов лечения могут помочь при мышечной слабости и улучшить независимость у людей с СМА, в том числе:

• физиотерапия
• трудотерапия
• реабилитация
• вспомогательные устройства, такие как подтяжки, стельки и инвалидные коляски

Перспективы

Когда дело доходит до лечения СМА, решающее значение имеет выбор времени. Исследования показали, что многие новые методы лечения лучше всего работают до того, как у детей начнут проявляться симптомы, или как можно скорее после постановки диагноза, по сравнению с теми, кто ожидает начала лечения.

Новые методы лечения, одобренные за последние несколько лет, предложили людям со СМА улучшение двигательной функции и продление жизни тем, у кого наиболее тяжелые формы СМА.

Хотя в настоящее время лекарства от SMA не существует, важные исследования продолжаются. По мере того как исследователи узнают больше о редактировании генов и других подходах к лечению основных генетических причин СМА, сценарий, вероятно, быстро изменится.