TTP399: первые таблетки для лечения диабета 1 типа?

Новые таблетки, принимаемые один раз в день, могут стать первыми в своем роде для лечения диабета 1 типа (T1D).

Это лекарство будущего, которое в настоящее время разрабатывается фармацевтической компанией vTv Therapeutics из Северной Каролины, называется TTP399. Это прозвище стадии расследования, которое в конечном итоге будет заменено более энергичным брендом.

Если он попадет на рынок, vTv предполагает, что эта ежедневная таблетка, принимаемая вместе с инсулином, может означать более низкий уровень A1C, большее время в диапазоне глюкозы (TIR) ​​без риска увеличения гипо- или гипергликемии (опасно высокий или низкий уровень сахара в крови), снижение уровня инсулина. потребности и отсутствие побочных эффектов, которые часто сопровождают дополнительные лекарства, обещающие более высокий уровень сахара в крови.

На сегодняшний день подобных пероральных препаратов для лечения СД1 не существует. Существуют только аналогичные лекарства от диабета 2 типа (СД2), которые часто используются людьми с СД1 «не по назначению» (то есть без санкции Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов).

«Это станет историческим событием», - сказал д-р Джон Бьюз, директор Центра диабета и Института трансляционных и клинических наук Университета Северной Каролины (UNC) в Медицинской школе Чапел-Хилл.

«Что наиболее важно, это первое, что может быть одобрено в Соединенных Штатах для лечения диабета 1 типа, и у него нет ахиллесовой пяты, которую мы часто наблюдаем при других методах лечения, используемых наряду с инсулином», - сказал он.

Что такое TTP399?

Это низкомолекулярное соединение является активатором глюкокиназы, избирательным для печени (GKA), что означает, что оно нацелено на печень и существенно помогает улучшить естественное восприятие глюкозы и реакцию организма.

Работая в печени, TTP399 позволяет более эффективно преобразовывать глюкозу в энергию, поэтому уровень сахара в крови не повышается так резко, как в противном случае. (Уровень глюкозы в крови резко повышается после еды, особенно после употребления углеводов.)

Соединения GKA были областью интереса в разработке лекарств от диабета с 1990-х годов, особенно для лечения диабета 2 типа, но часто приводили к побочным эффектам у людей и, следовательно, не были столь успешными для новых методов лечения, как когда-то надеялись.

Это первое, что касается СД1.

Перспективные исследования

Клинические исследовательские фирмы подтверждают, что TTP399 предлагает лечение СД1.

В июне 2019 года канал vTv опубликовал результаты первой части двунаправленного исследования фазы II, получившего название Simplici-T1.

В этом многоцентровом исследовании «узнай и подтверди» участвовало 20 участников, которые использовали как инсулиновые помпы, так и CGM в первом этапе, что показало общее снижение A1C на 0,6 процента после 12 недель приема препарата, а также снижение использования инсулина без каких-либо гипогликемии или инцидентов. диабетический кетоацидоз (ДКА).

За вторым этапом последовали результаты, опубликованные в начале 2020 года, в том числе 85 участников с T1D, которые использовали CGM как с инсулиновыми помпами, так и с терапией MDI (множественные ежедневные инъекции), чтобы расширить участие в исследовании.

Результаты показали улучшение A1C, как и в первом этапе, с вторичным анализом, исключающим возможность того, что дополнительный инсулин был ответственен за улучшение A1C. В целом снижение A1C составило 0,21 процента для тех, кто принимает TTP399.

Буз, возглавлявший исследование, отмечает, что в любом клиническом испытании дополнительного лекарства для инсулиновой терапии важно внимательно учитывать любые изменения инсулина, сделанные в ходе исследования. Это произошло здесь и дало такие же положительные результаты, - говорит он.

Д-р Джон Бьюз

По его словам, две трети участников исследования увидели как снижение A1C, так и уменьшение количества необходимого им инсулина, включая 11-процентное снижение количества инсулина, используемого для приема пищи.

Также впечатляющим было то, как TIR улучшался примерно на 2 часа каждый день для тех, кто использовал TTP399 в течение испытательного периода.

«Это говорит мне о том, что, по крайней мере, для некоторой группы пациентов этот препарат делает именно то, что мы хотим», - сказал Буз, добавив, что пока неясно, было ли меньшее количество гипогликемии результатом снижения доз инсулина.

«Но опять же, мы видим, что эти результаты не случайность, поскольку они продолжают происходить в ходе испытаний», - сказал он.

На сегодняшний день это соединение было изучено в 12 клинических испытаниях, в том числе в 6-месячном исследовании, в котором у участников с СД2 наблюдалось стойкое, значимое снижение A1C, а также отсутствие гипогликемии или DKA.

Буз считает, что одним из самых важных аспектов TTP399 является то, что он не вызывает традиционных побочных эффектов, таких как повышенный уровень холестерина или тошнота, которые часто наблюдались в прошлых исследованиях молекул GKA для лечения диабета 2 типа и часто наблюдались с дополнительными лекарствами, используемыми вместе с инсулином.

«Я с большим энтузиазмом отношусь к этому как к дополнительной терапии диабета 1 типа, которую можно использовать с инсулином, и это может оказать существенное влияние», особенно на пациентов, которым трудно дозировать инсулин, - сказал Буз.

«Ложка дегтя, единственное, что заставляет меня задуматься во всей этой истории, - это то, что мы все еще говорим о горстке пациентов», - предупредил он.

«Нам определенно нужны более масштабные испытания с большим количеством людей и большим количеством сайтов, помимо UNC. Тогда мы с большей уверенностью узнаем, в чем заключаются преимущества », - сказал он.

20 лет в разработке

Интересно, что концепция TTP399 возникла примерно 20 лет назад - сразу после того, как vTv была впервые основана в 2000 году как TransTech Pharma с использованием запатентованной технологии для разработки низкомолекулярных соединений.

В то время фармацевтический гигант Novo Nordisk, один из «большой тройки» производителей инсулина во всем мире, был заинтересован в небольшой молекуле, которая нацелена на GKA в печени, но не в поджелудочной железе.

Тогда-TransTech использовала свою технологию, чтобы обнаружить эту конкретную небольшую молекулу, и несколько лет работала с Novo.

Но чуть более десяти лет назад Ново отошла от малых молекул и отказалась от этого исследования; vTv пришлось сохранить обнаруженное им соединение TTP399 и продолжить исследования.

«Мы прошли путь от идеи с этим препаратом до тестирования его при типе 2 и теперь сосредоточились на типе 1», - сказал генеральный директор vTv Стив Холкомб.

Чемпион из Испании

Лидером в этом исследовании TTP399 является доктор Кармен Валкарсе, исполнительный вице-президент и главный научный сотрудник vTv, которая с самого начала принимала это лекарство.

Изобретатель, чье имя было связано с многочисленными патентами на протяжении многих лет, Валкарсе работала в Novo Nordisk за рубежом в качестве руководителя проекта GKA, прежде чем покинуть Испанию в 2007 году, чтобы присоединиться к vTv в Соединенных Штатах и ​​продолжить свои исследования этого конкретного соединения.

«Было невероятно видеть, как ее идея росла с нуля, переехав через море из Испании с мужем и сыном, чтобы стать гражданами США и стать частью нашей команды в продвижении вперед», - сказал Холкомб. «Сейчас она является одним из экспертов здесь, в США, с клинической и научной точки зрения, и очень увлечена этим».

Как небольшая компания, расположенная примерно в часе езды к западу от престижного исследовательского треугольника Северной Каролины, заякоренная крупными исследовательскими университетами, в vTv работает около двух десятков сотрудников, и она сосредоточена на TTP399, а также на семи или восьми других малых молекулах на ранних и средних стадиях клинических испытаний.

«Это наша ведущая лошадь прямо сейчас, и в ней заинтересованы большинство наших инвесторов», - сказал Холкомб. «Мы действительно думаем, что находимся в уникальном положении, и будем продолжать его продвигать».

Вывод таблетки на рынок

Холкомб говорит, что они надеются получить одобрение FDA к концу 2020 года, чтобы начать испытание фазы III с большим количеством участников и сайтов и начать окончательную маркировку продукта.

Некоторые из этих сроков могут зависеть от задержек, связанных с COVID-19, с возможностью проведения клинических исследований, особенно с забором крови и приемом лекарств лично.

Учитывая все это, может пройти еще как минимум год или два, прежде чем клинические испытания на поздних стадиях сформируются и начнут двигаться в направлении коммерциализации.

Холкомб указывает, что vTv - это компания, находящаяся на клинической стадии, а это означает, что они, вероятно, будут работать, чтобы найти партнера в будущем, заинтересованного в приобретении лекарства или лицензировании его для продажи. (Это не редкость и регулярно случается в фармацевтике.)

Это означает, что как только TTP399 пройдет завершение клинических исследований и оценку FDA, он, вероятно, будет запущен и продан другой фармацевтической компанией - возможно, даже производителем инсулина Novo, который был там с самого начала.

«Мы поговорили с некоторыми более крупными фармацевтическими компаниями, которые сказали, что, как только у нас появится больше данных, они могут быть заинтересованы. Эти люди заинтересованы, потому что они хотели бы иметь возможность бросить это в аптечку и предложить ее вместе со всем остальным, что они продают », - сказал Холкомб.

Как люди, живущие с СД1 в течение десятков лет, мы также хотели бы положить в свои пакеты с лекарствами простые и эффективные таблетки для приема один раз в день.